Ngày 28 tháng 1 năm 2000, ông được phê chuẩn bổ nhiệm làm Bộ trưởng Bộ Thương mại trong Chính phủ Việt Nam,[2] kế nhiệm cho ông Trương Đình Tuyển chuyển sang làm Trưởng phái đoàn đàm phán gia nhập WTO của Việt Nam. Ngày 8 tháng 8 năm 2002, ông được phê chuẩn bổ nhiệm Phó Thủ tướng, được phân công Phụ trách Kinh tế đối ngoại,[3] Chủ tịch Ủy ban Quốc gia về APEC. Trên cương vị của mình, ông được nhiều người cho là có nhiều đóng góp tích cực trong quá trình đàm phán Hiệp định Thương mại Việt-Mỹ và quá trình gia nhập Tổ chức Thương mại Thế giới (WTO) của Việt Nam.

Ngày 27 tháng 6 năm 2006, ông được Quốc hội phê chuẩn miễn nhiệm chức vụ Phó Thủ tướng vì lý do sức khỏe. Sau khi thôi chức Phó Thủ tướng, ông được Thủ tướng Nguyễn Tấn Dũng cử làm Đặc phái viên của Thủ tướng về đối ngoại,[4] Tổng Chỉ huy các hoạt động Tuần lễ cấp cao APEC 2006 Hà Nội cuối năm 2006.[5]

Ông được bầu làm Ủy viên Trung ương Đảng từ khóa VII đến khóa IX (1991-2006), Bí thư Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa IX.[6] Ông cũng được bầu làm Đại biểu Quốc hội các khóa X, XI.[7]

Năm 2007, ông nghỉ hưu tại Hà Nội.